رویکرد تشخیصی و درمانی هپاتیت B

هپاتیت بی (B) یک ویروس از خانواده هپادنوویروس است. این ویروس در دنیا حدود ۳۵۰ تا ۴۰۰ میلیون نفر را به طور مزمن آلوده کرده که از هر چهار نفر آنها یک نفر به هپاتیت مزمن، سیروز کبدی و یا سرطان کبد مبتلا می‌شوند. این ویروس علت نیمی از موارد هپاتیت‌های حاد، بیش از شصت درصد از هپاتیت‌های مزمن و سیروز کبدی و بیش از هشتاد درصد سرطان کبد را در ایران تشکیل می‌دهد.
حدود دو میلیون نفر از ایرانی‌ها به این عفونت مبتلا هستند که اکثر آنها (بیش از یک و نیم میلیون نفر) عفونت غیرفعال دارند، یعنی ترانس‌آمینازهای کبدی و الاستوگرافی (فیبرواسکن) و بیوپسی کبدی طبیعی دارند و تا زمانی که عفونت آنها غیرفعال باشد نیازی به درمان ندارند، زیرا عارضه مهم کبدی آنها را تهدید نمی‌کند. برای این افراد سونوگرافی سالیانه و ترجیحا هر ۶ ماه توصیه می‌شود و مهم‌ترین اقدام مراقبتی برای خانواده این افراد واکسیناسیون هپاتیت ب است.
با انجام واکسیناسیون نوزادان و افراد در معرض خطر و شناسایی به موقع بیماران و درمان آنها می‌توان این عفونت را در جامعه کنترل و از بروز بیشتر سیروز و سرطان کبد پیشگیری کرد.
این ویروس از طریق تماس پوست یا مخاط با خون و مایعات آلوده بدن (مثل خون، منی و بزاق) افراد دیگر را آلوده می‌کند. مخزن اصلی این ویروس در طبیعت افراد مبتلا به این ویروس هستند. سن ابتلاء به عفونت عامل مهمی در ازمان بیماری است. به‌طوری که در نوزادان و بدو تولد بیش از نود درصد، در سنین کودکی تا سی درصد و در بالغین تا پنج درصد افراد دچار عفونت مزمن می‌شوند.
سیر بالینی طبیعی هپاتیت B
در سیر بالینی طبیعی هپاتیت B و وضعیت تکثیر ویروس و پاسخ کبدی پنج مرحله قابل شناسایی است:
1) مرحله tolerance سیستم ایمنی: در این مرحله ویروس در حال تکثیر است ولی آنزیم‌های کبدی مکررا طبیعی هستند و عمدتا در افراد زیر ۳۰ سال است که در زمان تولد یا در سال‌های اول زندگی به این عفونت دچار شده‌اند. در این مرحله بیماری می‌تواند شدیدا مسری باشد. در این مرحله با وجود تکثیر زیاد ویروس نیاز به درمان نیست و پیگیری هر ماه توصیه می‌شود.
2) مرحله فعال شدن سیستم ایمنی در بیماران با HBsAg و HBeAg مثبت: در این مرحله سیستم ایمنی علیه ویروس فعال شده و باعث ایجاد التهاب در بافت کبدی می‌شود، به همین دلیل میزان ترانس‌آمینازها به طور ممتد یا متناوب افزایش می‌یابد. این مرحله با شروع و تشدید فیبروز در بافت کبدی همراه است. میزان DNA ویروس کمتر از مرحله قبلی است. این مرحله در افرادی که در زمان بدو تولد آلوده شده و سال‌ها در مرحله تحمل ایمنی بوده یا در کسانی که در جوانی مبتلا به بیماری می شوند، دیده شده و در انتهای این مرحله HBeAg منفی می‌شود. در این مرحله درمان ضدویروسی توصیه می‌شود که می‌تواند با کنترل عفونت همراه باشد.
3) مرحله ناقل غیرفعال: در این مرحله میزان تکثیر ویروس کم است و معمولا میزان DNA ویروس کمتر از 20 واحد در میلی‌لیتر و HBeAg منفی و سطح ترانس‌آمینازها به طور مکرر طبیعی هستند. برای تشخیص این مرحله از بیماری، اندازه‌گیری مکرر سطح ترانس‌آمینازهای کبدی هر 3 ماه برای 4 بار متوالی ضروری است. در این مرحله نیازی به درمان ضدویروسی نیست.
4) مرحله هپاتیت مزمن با HBeAg منفی: در این مرحله ویروس در حال تکثیر بوده و میزان DNA و میزان ترانس‌آمینازها به طور متناوب کم و زیاد می‌شوند ولی با توجه به اینکه اکثر این ویروس‌ها دارای موتاسیون‌های کور یا پره‌کور هستند، قادر به ساختن و آزاد کردن HBeAg نیستند، به همین دلیل این آنتی‌ژن منفی است. التهاب درون بافت کبد باعث سیر به سمت فیبروز کبدی می‌شود و این بیماران شانس زیادی برای فیبروز و سیروز کبدی دارند. این مرحله می‌تواند در امتداد مرحله دوم یا سال‌ها پس از ورود به مرحله ایمیون تولرانس اتفاق بی‌افتد. با توجه با اینکه افتراق این مرحله از ناقلین غیرفعال هپاتیت مهم است، پیشنهاد می‌شود به مدت یک سال هر 3-4 ماه میزان ترانس‌آمینازها بررسی شود تا مارکرهای تکثیر ویروس بررسی و هپاتیت مزمن با HBeAg منفی را از ناقلین سالم جدا کنیم، چون بیماران این مرحله شانس زیادی برای فیبروز و سیروز کبدی و عوارض آن ازجمله سرطان کبد دارند. بیماران این مرحله بر خلاف بیماران با حالت ناقلین سالم و غیرفعال نیاز به درمان ضدویروسی دارند.
5) مرحله HBeAg منفی و عفونت پنهانی (occult) ویروس: در این مرحله آنتی‌ژن S منفی است ولی آنتی‌کور ویروس مثبت است و Anti Hbs نیز می‌تواند مثبت باشد، ولی سطح ویروس کمتر از ۲۰۰ واحد یا منفی است. این مرحله در بیمارانی دیده می‌شود که درمان شده‌اند یا در اثر فعالیت سیستم ایمنی آنتی‌ژن S در آنها منفی شده است. چنانچه قبل از سیروز کبدی این مرحله اتفاق بی‌افتد سرعت پیشرفت به سمت سیروز کبدی و عوارض آن بسیار کم می‌شود یا وجود نخواهد داشت. این بیماران در اثر کاهش فعالیت سیستم ایمنی مانند شیمی‌درمانی یا پیوند می‌توانند دچار عفونت فعال شوند، بنابراین چنانچه تحت درمان‌های کاهش دهنده ایمنی قرار می‌گیرند نیاز به درمان ضدویروسی دارند. با وجودیکه آنتی‌ژن S در این بیماران منفی می‌شود شانس ایجاد سرطان کبد در این افراد وجود دارد و توصیه می‌شود از این نظر مورد بررسی و فالوآپ قرار گیرند.
تابلوهای بالینی عفونت
تابلوهای بالینی عفونت با هپاتیت ب (بر اساس بررسی‌های بالینی و آزمایشگاهی وسرولوژی):
1. هپاتیت حاد با یا بدون نارسایی حاد کبدی
2. هپاتیت مزمن
3. ناقل غیرفعال
4. سیروز کبدی
5. سرطان کبد
6. عوارض خارج کبدی مانند واسکولیت، و ناراحتی‌های گلومرولی کلیه
یکی از مواردی که در تعیین پیش‌آگهی آنها و نوع رویکرد و درمان مهم است، فرم بالینی و مرحله بیماری است که در بالا ذکر شد.
عوامل موثر بر سیر و پیشرفت بیماری
عواملی که روی سیر بیماری و میزان پیشرفت بیماری به سمت سیروز کبدی موثر هستند:
1. سن ابتلاء (در سنین پایین ازمان بیشتر و با افزایش سن عوارض زیادتر می‌شود)
2. جنسیت مذکر (در مردان سیر بیماری پیشرونده‌تر است)
3. میزان تکثیر ویروس که با مثبت شدن HBe Ag و افزایش DNA ویروس در خون مشخص می‌شود.
4. وجود ترانس‌آمینازهای غیرطبیعی (ALT و AST بالا نشان دهنده التهاب بافت کبدی است). در هپاتیت مزمن معمولا ALT بالاتر از AST است. چنانچه در سیر بررسی و پیگیری بیمار میزان AST بالاتر از ALT شود و میزان آلبومین پایین آمده و میزان گلوبولین افزایش نشان دهد، و همچنین میزان پلاکت‌ها کاهش یابد نشان دهنده سیر بیماری به سمت سیروز کبدی است.
5. ژنوتیپ ویروسی C بدتر از ژنوتیپ B (در ایران ژنوتیپ ویروس از نوع ژنوتیپ D است.)
6. عفونت ثانوی با ایدز یا هپاتیت C و هپاتیت دلتا
7. افزایش آهن کبد
8. افزایش چربی کبد
9. کاهش ایمنی سلولی (ایدز، شیمی درمانی، پیوند اعضاء)
10. مصرف مشروبات الکلی
11. مصرف سیگار و دخانیات
12. سابقه مثبت خانوادگی برای سیروز و سرطان کبد
اپیدمیولوژی
ایران از لحاظ شیوع این عفونت وضعیت متوسطی دارد. طی تحقیقات انجام شده در ایران حدود 2۲ تا 3۷ درصد افراد برای آنتی‌کور هپاتیت ب (درمعرض ویروس قرار گرفته‌اند) و حدود 1/3 تا 89/6 درصد از جامعه ناقل مزمن این ویروس هستند.
برنامه‌های پیشگیرانه در واکسیناسیون موثر در بسیاری از کشورها حاکی از کاهش معنی‌دار در میزان شیوع هپاتیت B حاد دارد. مع‌هذا هنوز هم هپاتیت B به‌عنوان یک عامل مهم در مرگ و میر و ایجاد عوارض ناتوانی به‌شمار می‌رود.
در ایران و پس از اجرای برنامه موفق واکسیناسیون از سال 1370، میزان افرادی که در معرض این ویروس قرار گرفته‌اند یا دارای آنتی‌کور مثبت هستند، به حدود ۵1 درصد، و جمعیت ناقلین این ویروس (عفونت هپاتیت B) در کل جامعه به کمتر از 5/1 درصد کاهش یافته و این رقم در افراد زیر 1۵ سال به کمتر از ۵/۰ درصد رسیده است. البته بایستی درنظر داشت که هنوز هم بیش از ۵۰ درصد علت هپاتیت‌های حاد، و بیش از ۷۰ درصد علل هپاتیت‌های مزمن، و سیروز کبدی را این ویروس تشکیل می‌دهد.
متدولوژی
اهداف راهنما
هدف اصلی: بومی‌سازی راهنمای بالینی ارزیابی و برخورد با عفونت هپاتیت B
هدف فرعی: یکسان‌سازی روش‌های ارزیابی و ارجاع عفونت هپاتیت B
اهداف کاربردی: پرهیز از ارائه خدمات به شیوه پرهزینه و غیرضروری به افراد جامعه و ارائه هزینه-اثربخش‌ترین روش‌های تشخیص درمان و در نتیجه آن تخصیص بهتر منابع سلامت در کشور
جمعیت هدف
 بالغین
کاربران هدف راهنما
 پزشکان خانواده
 پزشکان عمومی
اهمیت و دلایل انتخاب کاربران هدف
پزشکان خانواده که کاربران هدف این راهنما هستند، اولین سطح مواجهه را با بیماران مبتلا به عفونت هپاتیت تشکیل می‌ ‌دهند. از هر ۱۰۰ نفر ناقل این عفونت حدود ۱۰ نفر نیاز به بررسی‌های پیچیده و درمان‌های طولانی‌مدت دارند و بقیه فقط نیاز به مراقبت‌های آزمایشگاهی دوره‌ای و پیشگیری دارند. غربالگری و تعیین افرادی که نیاز به بررسی، درمان یا پیگیری بالینی و آزمایشگاهی دارند در خط اول سیستم بهداشتی با پزشکان خانواده هستند، بنابراین در این راهنما سعی بر تعیین خط‌مشی‌های کلی و مهم برای این وظیفه و اصلاح رویکردهای تشخیصی و ارجاع این عفونت به مراکز تخصصی است.
اهداف بومی‌سازی راهنما
 اثربخشی بالینی بهتر (Clinica- effectiveness)
 مقرون به صرفه کردن هزینه‌ها (Coseffectiveness)
 استانداردسازی و کاهش تنوع ارائه خدمات (Standardization)
 فزایش رضایتمندی بیماران (Satisfaction)
 تطابق توصیه‌های علمی با امکانات بهداشتی درمانی و دارویی موجود و میزان دسترسی به امکانات
 تعیین استانداردهایی برای سنجش عملکرد پزشکان در آینده
 ارائه بحث‌های آموزشی و استفاده از نظرات و دیدگاه‌های پزشکان بومی
 اهداف و سوالات بالینی مهم که راهنما بایستی به آنها پاسخ دهد:
چه کسانی بایستی برای عفونت هپاتیت مورد بررسی قرار گیرند؟
بررسی‌ها و آزمایشات اولیه برای تشخیص عفونت هپاتیت B و تعیین مرحله بیماری کدام‌اند؟
کدام یک از بیماران می‌توانند تحت نظر پزشک خانواده مراقبت و پیگیری شوند؟
برنامه مناسب برای مراقبت از بیماران تحت نظر پزشک خانواده چیست؟
کدامیک از بیماران بایستی به مراکز تخصصی بالاتر برای بررسی‌های تشخیصی و درمانی بیشتر ارجاع شوند؟

منابع:
مرکز تحقیقات بیمار ی‌های گوارش و کبد بیمارستان دکتر شریعتی، دانشگاه علوم پزشکی تهران
دبیرخانه تحقیق و توسعه سیاست‌های دانشگاه علوم پزشکی تهران